CURSO DE VERANO

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Modelos matemáticos en Biología: un viaje de ida y vuelta.

Universidad Internacional de Andalucía

Sede Antonio Machado, Baeza, Jaén

8 - 12 de agosto de 2005


Directores: Renato Álvarez- Nodarse y Niurka Rodríguez Quintero (Univ. de Sevilla)


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Profesores


Resumen y objetivos:

Sin ninguna duda el siglo pasado perteneció a las Ciencias Exactas y en especial a la Física, tal y como pone de manifiesto el descubrimiento de las dos principales teorías de la Física Moderna: la Teoría General de la Relatividad y la Mecánica Cuántica. Ambas culminaron un largo camino iniciado en el siglo XVII con la aparición en 1686 de una de las obras cumbres del pensamiento Universal: los Principia de Newton, que eliminó lo sobrenatural de la naturaleza. De hecho, actualmente la Física permite describir con gran precisión un sinnúmero de fenómenos naturales, desde el comportamiento de un átomo hasta el movimiento de toda una galaxia. Sin embargo, este conocimiento no basta ni para explicar el mecanismo de funcionamiento de otra de las grandes revoluciones científicas: el origen y evolución de las especies; ni tampoco los nuevos problemas derivados de la secuenciación del ADN, el famoso proyecto Genoma -quizá el descubrimiento más importante de los últimos años-. Es por ello que muchos científicos afirman que el siglo XXI es el siglo de la Biología.

La Biología intenta dar respuestas a los fenómenos vitales. Al constituir el ADN la base genética de la vida, es natural buscar explicaciones a nivel del mismo ya que este conocimiento molecular puede dar la clave de muchos fenómenos que hoy entendemos a niveles menos profundos. Conocida la secuencia del ADN, una de las principales tareas de la Biología consiste en determinar su funcionamiento. Por otro lado, la resolución de estos nuevos problemas requiere no sólo del conocimiento previo alcanzado en las Ciencias Básicas -la Física, la Química, la Matemática, la Biología o la Medicina-, sino también de la interacción entre ellas -que ha dado lugar a la Biofísica, la Bioquímica o la Bioinformática, por citar algunas-. En todo este proceso las Matemáticas juegan un papel fundamental pues al ser éstas el lenguaje de la Ciencia cabe esperar que su interacción con la Biología, la Medicina o la Genética, por un lado, ayude a entender el funcionamiento del ADN; y por otro, que aquellas aporten una nueva serie de retos matemáticos.

Los objetivos del presente curso son, por una parte, la discusión de algunos modelos matemáticos sencillos, basados en ecuaciones en derivadas parciales no lineales que tratan de explicar cualitativamente la dinámica del ADN a través de la propagación de las ondas solitarias y solitones. También se pretende mostrar como la Teoría de juegos (en especial el equilibrio de Nash) puede aportar interesantes soluciones a problemas biológicos concretos. Por otro lado se discutirán técnicas genéticas y bioinformáticas para el análisis de la secuenciación del ADN así como algunos modelos matemáticos de crecimiento y control tumoral.

A todo lo anterior hay que sumarle en encanto de la ciudad (puedes visitar su WWW donde hay abundante información pinchando AQUI) que es patrimonio de la Humanidad (junto a Úbeda, que esta a escasos Km) desde julio de 2003.

Destinatarios: Dirigido a físicos, químicos, informáticos, matemáticos y biólogos interesados en conocer modelos y técnicas matemáticas usadas en Biología, en el estudio del ADN, y en aplicaciones médicas como, por ejemplo, el tratamiento de tumores.



Aquí tienes una foto de todos los participantes de la escuela.

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RESUMENES



A lo largo del 2007 vamos a colgar de esta página los artículos de los ponentes basados en los cursos impartidos.

Renato Alvarez-Nodarse: Modelos matemáticos en biología: un viaje de ida y vuelta.

El texto ampliado de esta conferencia [que constituyó una introducción al curso] te lo puedes bajar pinchando AQUI.

Angel Sánchez: Matemática del ADN: Biofísica de moléculas individuales y mecánica estadística.

El texto ampliado de esta conferencia [que constituyó una introducción al curso] te lo puedes bajar pinchando AQUI.


Antonio Marín: Variaciones en la composición del ADN

Debido a la especificidad en el emparejamiento de las bases, la doble hélice de ADN contiene cantidades iguales de adenina ( A ) y timina ( T ), y cantidades iguales de guanina ( G ) y citosina ( C ), pero la cantidad de A+T no tiene porqué ser, y de hecho raramente lo es, igual a la de G+C. La composición del ADN se suele expresar como el porcentaje de pares G·C ( % de G + C ), y una serie de propiedades físico-químicas del ADN dependen de este índice.

En esta presentación se analizarán diferencias en la composición del ADN a tres niveles: 1) diferencias de composición entre genomas de especies diferentes, 2) diferencias de composición entre regiones diferentes dentro del mismo genoma y 3) diferencias de composición entre las dos hebras del ADN.

Las diferencias en la composición entre los genomas de diferentes especies de bacterias fue un descubrimiento temprano a finales de los años 50: algunas bacterias tienen genomas con contenidos de G+C desproporcionadamente elevados, mientras que el ADN de otras está enriquecido en A+T. Por ejemplo, el genoma de Micoplasma capricolum tiene ~ 25 % de G+C y el de Micrococcus luteus ~ 80 % de G+C. El rango es mucho menor en los genomas vegetales y animales.

A mediados de los 80 se descubrió que la composición del ADN puede variar de unas regiones a otras dentro del mismo genoma. Las diferencias de composición intragenómicas son especialmente marcadas en el genoma de los vertebrados de sangre caliente, por ejemplo el contenido de G+C de la región donde está el gen de la globina alfa es el 59 %, mientras que el de la región que aloja al gen de la globina beta es del 43 %.

Por último, la frecuencia de las cuatro bases puede ser diferente en las dos hebras de la doble hélice. Este fenómeno recibe el nombre de “strand asymmetry” y es mucho más aparente en los genomas bacterianos en los que aparece claramente asociado con formas de replicación diferente (leading/lagging) de las dos hebras del ADN. Por ejemplo, en la mayoría de las bacterias la hebra “leader” está enriquecida en G y en T, mientras que la hebra “lagging está enriquecida en A y en C. Las diferencias de composición en esos tres niveles plantean muchas cuestiones interesantes sobre la función codificadora del ADN y sobre cómo se han originado esas diferencias.


José L. Oliver.

1. La cadena de ADN

Lo que más distingue a un ser vivo de otros sistemas inanimados es ser portador de información y la capacidad de transmitir esa información a su descendencia, es decir, ser portador de un programa genético. El soporte casi universal de ese programa es la cadena de ADN, una doble hélice formada por dos hebras de polinucleótidos arrolladas en sentido antiparalelo. El metabolismo celular renueva continuamente los átomos del ADN; sin embargo, la información que contiene esta molécula, su secuencia de nucleótidos, se replica fielmente de generación en generación, asegurando así la transmisión de las características hereditarias. Cada uno de los caracteres elementales de los seres vivos corresponde a un gen, es decir a un segmento en la cadena de ADN que especifica una proteína con un determinado papel en el metabolismo o en la estructura celular, dando lugar así a algún rasgo del aspecto del individuo (fenotipo). Otra gran parte de la cadena de ADN se dedica a regular el funcionamiento de los genes, determinando con toda precisión el tejido y el momento del desarrollo en que deben activarse o silenciarse. El carácter digital (simbólico) de la información almacenada en la cadena de ADN hace que se haya podido transmitir sin demasiados cambios a lo largo de millones de años. La pequeña proporción de cambios (mutaciones) que se han producido constituye la base de la evolución, permitiendo que el programa genético haya podido evolucionar y originando la enorme variedad de formas de vida que conocemos. Las herramientas de la moderna biología molecular nos permiten ahora leer y comparar sus secuencias, con lo que podemos reconstruir la historia de la vida sobre la Tierra (filogenia).

2. La complejidad del ADN

Con un alfabeto de tan solo 4 letras, las secuencias de ADN muestran una gran capacidad de almacenamiento de información y una gran complejidad. Esta última característica se puso de manifiesto en 1992 mediante la función de autocorrelación, una herramienta ampliamente utilizada en Teoría de la Señal para medir dependencias lineales y periodicidades. Se han descubierto así correlaciones en ley de potencia que alcanzan distancias de hasta 105 nucleótidos, lo que implica una gran complejidad e invarianza de escala (esto es, propiedades fractales) en la heterogeneidad que muestran muchos segmentos de ADN.

A escalas mayores, el genoma de los organismos superiores, entre ellos el genoma humano, muestra una organización en mosaico donde grandes segmentos homogéneos y ricos en G+C se alternan con otros ricos en A+T (isocoras), lo que conlleva variaciones en muchas características biológicas básicas. Sin embargo, las técnicas con las que se habían descubierto las isocoras (ultracentrifugación análítica de ADN total) no permitían identificar con precisión las fronteras entre las diferentes isocoras que componen la larga secuencia de ADN de que está hecho un cromosoma. En los últimos años, nuestro grupo ha desarrollado técnicas de segmentación entrópica que permiten descomponer la secuencia de un cromosoma en segmentos de composición estadísticamente homogénea. Ajustando adecuadamente los parámetros de nuestro algoritmo (IsoFinder), se pueden conseguir segmentos que se corresponden fielmente con las isocoras.

La identificación precisa de las fronteras entre isocoras en el genoma humano está permitiendo ahora analizar en detalle propiedades biológicas que dependen de esa variación composicional, como la distribución de genes y transposones (aplicando técnicas derivadas del análisis de sistemas desordenados), los perfiles de expresión génica, los ritmos evolutivos, etc. Por otra parte, la definición más precisa del entorno composicional que permiten las isocoras, está permitiendo también mejorar el rendimiento de los métodos automáticos de búsqueda de genes.


José Mariano Ruiz de Almodóvar Rivera, Modelos matemáticos de crecimiento y control tumoral

En cáncer, el ADN es la molécula clave en los procesos de inducción, promoción y progresión tumoral. Al mismo tiempo el ADN es la diana fundamental de la acción de los agentes citotóxicos que se utilizan en medicina para el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. A lo largo de estas conferencias se desarrollarán modelos matemáticos sencillos que, basados en datos experimentales y en muchas ocasiones controvertidos, permitan discutir de manera científica:
1. La relación entre cáncer y radiación ionizante
2. La cinética de crecimiento tumoral
3. La interpretación mecanicista de las acciones biológicas genotóxicas
4. La probabilidad de control tumoral y de complicaciones asociadas
5. La predicción de la respuesta a la terapéutica, y en consecuencia, la aproximación al tratamiento oncológico individualizado

Niurka Rodríguez Quintero, Modelos matemáticos sencillos del ADN: su utilidad y sus limitaciones

En estas conferencias presentaremos algunos modelos matemáticos del ADN, que relacionan la propagación de las excitaciones no lineales (en particular los solitones) con el fenómeno de transcripción en el ADN. Durante este proceso, 15 o 20 pares de bases se abren formando así la ``burbuja de transcripción'', que se propaga a lo largo de esta molécula, de forma localizada al igual que lo hacen las ondas solitarias en los modelos que presentaremos. En particular, nos centraremos en los modelos basados en las ecuaciones no-lineales de Klein-Gordon (modelo de Englander y de Yakushevich), discutiremos sus ventajas y sus limitaciones al estudiar:
  • El proceso de transcripción en el ADN.
  • Los daños causados por la radiación en el ADN y cómo éstos afectan al proceso de transcripción.

Referencias básicas:

W. Englander, N. R. Kallenbach, A. J. Heeger, J. A. Krumhansl and S. Litwin, Pro c. Natl. Acad. Sci. USA 77, 7222 (1980).

Ludmila V. Yakushevich. Nonlinear Physics of DNA, Wiley-VCH (2004).

Giusepp e Gaeta, Journal of Biological Physics 24, 81 (1999).


Angel Sánchez Sánchez

1. Introducción a la Biofísica del ADN y sus modelos no lineales.

El propósito de esta serie de conferencias es presentar las características y propiedades físicas más importantes del ADN, e introducir un modelo que permite entender la correspondiente fenomenología de manera sencilla. Comenzaremos por revisar la estructura, dinámica y funcionamiento de la molécula de ADN, así como los experimentos que se llevan a cabo para estudiarla. Con esta información, entraremos a discutir el modelo de Peyrard-Bishop-Dauxois: plantearemos el origen de sus distintos términos, analizaremos qué factores se dejan de tener en cuenta, y estudiaremos sus propiedades matemáticas básicas, en particular sus soluciones más importantes. Con este conocimiento, pasaremos a analizar el fenómeno de la desnaturalización térmica, con algunos ejemplos recientes de interés, y terminaremos centrándonos en la desnaturalización mecánica.

Referencias básicas:

R. Calladine y Horace R. Drew, "Understanding DNA" (Academic Press, 1997)

L. V. Yakushevich, "Nonlinear Physics of DNA (2nd edition)" (Wiley-VCH, 2004)

M. Peyrard, "Nonlinear dynamics and statistical physics of DNA" Nonlinearity, vol. 17, pp. R1-R40 (2004).

2. Teoría de juegos y sus aplicaciones a la evolución biológica.

Una de las herramientas matemáticas más importantes en biología es la teoría de juegos, convertida en lenguaje básico de la evolución por John Maynard-Smith en los años 70. En estas charlas introduciremos el formalismo básico de la teoría de juegos y sus conceptos fundamentales, haciendo hincapié en el equilibrio de Nash y sus refinamientos. Sobre este fundamento presentaremos la teoría de juegos evolutiva, y analizaremos su conexión con la teoría de sistemas dinámicos. A lo largo de la presentación se introducirán ejemplos de aplicaciones a problemas biológicos concretos.

Referencias básicas:

J. Maynard-Smith, "Evolution and the theory of games" (Cambridge, 1982)

J. Maynard-Smith, "Evolutionary Genetics" (Oxford, 1998)

H. Gintis, "Game theory evolving" (Princeton, 2000)


Para cualquier información contactar con Renato Alvarez-Nodarse o Niurka Rodríguez Quintero


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