CURSO DE VERANO
Modelos matemáticos en Biología: un viaje de ida y vuelta.
Universidad Internacional de Andalucía
Sede
Antonio Machado, Baeza, Jaén
8 - 12 de agosto de 2005
Profesores
Renato Alvarez Nodarse, Departamento de Análisis Matemático, Facultad de Matemáticas, Universidad de Sevilla
Antonio Marín Rodríguez, Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sevilla
José L. Oliver Jiménez. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Granada
Niurka Rodríguez Quintero. Escuela Universitaria Politécnica, Departamento de Física Aplicada I, Universidad de Sevilla
José Mariano Ruiz de Almodóvar Rivera. Departamento de Radiología; Laboratorio de Investigaciones Médicas; Facultad de Medicina, Universidad de Granada
Angel Sánchez Sánchez, Grupo Interdisciplinar de Sistemas Complejos, Departamento de Matemáticas, Universidad Carlos III de Madrid
Resumen y objetivos:
Sin ninguna duda el siglo pasado perteneció a las Ciencias Exactas y en especial a la Física, tal y como pone de manifiesto el descubrimiento de las dos principales teorías de la Física Moderna: la Teoría General de la Relatividad y la Mecánica Cuántica. Ambas culminaron un largo camino iniciado en el siglo XVII con la aparición en 1686 de una de las obras cumbres del pensamiento Universal: los Principia de Newton, que eliminó lo sobrenatural de la naturaleza. De hecho, actualmente la Física permite describir con gran precisión un sinnúmero de fenómenos naturales, desde el comportamiento de un átomo hasta el movimiento de toda una galaxia. Sin embargo, este conocimiento no basta ni para explicar el mecanismo de funcionamiento de otra de las grandes revoluciones científicas: el origen y evolución de las especies; ni tampoco los nuevos problemas derivados de la secuenciación del ADN, el famoso proyecto Genoma -quizá el descubrimiento más importante de los últimos años-. Es por ello que muchos científicos afirman que el siglo XXI es el siglo de la Biología.
La Biología intenta dar respuestas a los fenómenos vitales. Al constituir el ADN la base genética de la vida, es natural buscar explicaciones a nivel del mismo ya que este conocimiento molecular puede dar la clave de muchos fenómenos que hoy entendemos a niveles menos profundos. Conocida la secuencia del ADN, una de las principales tareas de la Biología consiste en determinar su funcionamiento. Por otro lado, la resolución de estos nuevos problemas requiere no sólo del conocimiento previo alcanzado en las Ciencias Básicas -la Física, la Química, la Matemática, la Biología o la Medicina-, sino también de la interacción entre ellas -que ha dado lugar a la Biofísica, la Bioquímica o la Bioinformática, por citar algunas-. En todo este proceso las Matemáticas juegan un papel fundamental pues al ser éstas el lenguaje de la Ciencia cabe esperar que su interacción con la Biología, la Medicina o la Genética, por un lado, ayude a entender el funcionamiento del ADN; y por otro, que aquellas aporten una nueva serie de retos matemáticos.
Los objetivos del presente curso son, por una parte, la discusión de algunos modelos matemáticos sencillos, basados en ecuaciones en derivadas parciales no lineales que tratan de explicar cualitativamente la dinámica del ADN a través de la propagación de las ondas solitarias y solitones. También se pretende mostrar como la Teoría de juegos (en especial el equilibrio de Nash) puede aportar interesantes soluciones a problemas biológicos concretos. Por otro lado se discutirán técnicas genéticas y bioinformáticas para el análisis de la secuenciación del ADN así como algunos modelos matemáticos de crecimiento y control tumoral.
A todo lo anterior hay que sumarle en encanto de la ciudad (puedes visitar su WWW donde hay abundante información pinchando AQUI) que es patrimonio de la Humanidad (junto a Úbeda, que esta a escasos Km) desde julio de 2003.
Destinatarios:
Dirigido a físicos, químicos, informáticos, matemáticos y biólogos interesados en conocer modelos y técnicas matemáticas usadas en Biología, en el estudio del ADN, y en aplicaciones médicas como, por ejemplo, el tratamiento de tumores.
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RESUMENES
Renato Alvarez-Nodarse: Modelos matemáticos en biología: un viaje de ida y vuelta.
El texto ampliado de esta conferencia [que constituyó una introducción al curso] te lo puedes bajar pinchando AQUI.Angel Sánchez: Matemática del ADN: Biofísica de moléculas individuales y mecánica estadística.
El texto ampliado de esta conferencia [que constituyó una introducción al curso] te lo puedes bajar pinchando AQUI.Antonio Marín: Variaciones en la composición del ADN
Debido a
la especificidad en el emparejamiento de las bases, la doble hélice
de ADN contiene cantidades iguales de adenina ( A ) y timina ( T ), y
cantidades iguales de guanina ( G ) y citosina ( C ), pero la
cantidad de A+T no tiene porqué ser, y de hecho raramente lo
es, igual a la de G+C. La composición del ADN se suele
expresar como el porcentaje de pares G·C ( % de G + C ), y una
serie de propiedades físico-químicas del ADN dependen
de este índice.
En esta presentación se
analizarán diferencias en la composición del ADN a tres
niveles: 1) diferencias de composición entre genomas de
especies diferentes, 2) diferencias de composición entre
regiones diferentes dentro del mismo genoma y 3) diferencias de
composición entre las dos hebras del ADN.
Las
diferencias en la composición entre los genomas de diferentes
especies de bacterias fue un descubrimiento temprano a finales de los
años 50: algunas bacterias tienen genomas con contenidos de
G+C desproporcionadamente elevados, mientras que el ADN de otras está
enriquecido en A+T. Por ejemplo, el genoma de Micoplasma
capricolum tiene ~ 25 % de G+C y el de Micrococcus luteus
~ 80 % de G+C. El rango es mucho menor en los genomas vegetales y
animales.
A mediados de los 80 se descubrió que la
composición del ADN puede variar de unas regiones a otras
dentro del mismo genoma. Las diferencias de composición
intragenómicas son especialmente marcadas en el genoma de los
vertebrados de sangre caliente, por ejemplo el contenido de G+C de la
región donde está el gen de la globina alfa es el 59 %,
mientras que el de la región que aloja al gen de la globina
beta es del 43 %.
Por último, la frecuencia de las
cuatro bases puede ser diferente en las dos hebras de la doble
hélice. Este fenómeno recibe el nombre de “strand
asymmetry” y es mucho más aparente en los genomas
bacterianos en los que aparece claramente asociado con formas de
replicación diferente (leading/lagging) de las dos hebras del
ADN. Por ejemplo, en la mayoría de las bacterias la hebra
“leader” está enriquecida en G y en T, mientras
que la hebra “lagging está enriquecida en A y en C. Las
diferencias de composición en esos tres niveles plantean
muchas cuestiones interesantes sobre la función codificadora
del ADN y sobre cómo se han originado esas diferencias.
José L. Oliver.
1.
La cadena de ADN 2.
La complejidad del ADN
Con un
alfabeto de tan solo 4 letras, las secuencias de ADN muestran una
gran capacidad de almacenamiento de información y una gran
complejidad. Esta última característica se puso de
manifiesto en 1992 mediante la función de autocorrelación,
una herramienta ampliamente utilizada en Teoría de la Señal
para medir dependencias lineales y periodicidades. Se han descubierto
así correlaciones en ley de potencia que alcanzan distancias
de hasta 105 nucleótidos, lo que implica una gran
complejidad e invarianza de escala (esto es, propiedades fractales)
en la heterogeneidad que muestran muchos segmentos de ADN. A escalas
mayores, el genoma de los organismos superiores, entre ellos el
genoma humano, muestra una organización en mosaico donde
grandes segmentos homogéneos y ricos en G+C se alternan con
otros ricos en A+T (isocoras), lo que conlleva variaciones en muchas
características biológicas básicas. Sin embargo,
las técnicas con las que se habían descubierto las
isocoras (ultracentrifugación análítica de ADN
total) no permitían identificar con precisión las
fronteras entre las diferentes isocoras que componen la larga
secuencia de ADN de que está hecho un cromosoma. En los
últimos años, nuestro grupo ha desarrollado técnicas
de segmentación entrópica que permiten descomponer la
secuencia de un cromosoma en segmentos de composición
estadísticamente homogénea. Ajustando adecuadamente los
parámetros de nuestro algoritmo (IsoFinder), se pueden
conseguir segmentos que se corresponden fielmente con las isocoras.
La
identificación precisa de las fronteras entre isocoras en el
genoma humano está permitiendo ahora analizar en detalle
propiedades biológicas que dependen de esa variación
composicional, como la distribución de genes y transposones
(aplicando técnicas derivadas del análisis de sistemas
desordenados), los perfiles de expresión génica, los
ritmos evolutivos, etc. Por otra parte, la definición más
precisa del entorno composicional que permiten las isocoras, está
permitiendo también mejorar el rendimiento de los métodos
automáticos de búsqueda de genes. José
Mariano Ruiz de Almodóvar Rivera, Modelos matemáticos
de crecimiento y control tumoral Niurka
Rodríguez Quintero, Modelos matemáticos sencillos
del ADN: su utilidad y sus limitaciones Referencias
básicas:
Angel
Sánchez Sánchez 1.
Introducción a la Biofísica del ADN y sus modelos
no lineales. El
propósito de esta serie de conferencias es presentar las
características y propiedades físicas más
importantes del ADN, e introducir un modelo que permite entender la
correspondiente fenomenología de manera sencilla. Comenzaremos
por revisar la estructura, dinámica y funcionamiento de la
molécula de ADN, así como los experimentos que se
llevan a cabo para estudiarla. Con esta información,
entraremos a discutir el modelo de Peyrard-Bishop-Dauxois:
plantearemos el origen de sus distintos términos, analizaremos
qué factores se dejan de tener en cuenta, y estudiaremos sus
propiedades matemáticas básicas, en particular sus
soluciones más importantes. Con este conocimiento, pasaremos a
analizar el fenómeno de la desnaturalización térmica,
con algunos ejemplos recientes de interés, y terminaremos
centrándonos en la desnaturalización mecánica.
Referencias
básicas:
R.
Calladine y Horace R. Drew, "Understanding DNA" (Academic
Press, 1997) L. V.
Yakushevich, "Nonlinear Physics of DNA (2nd edition)"
(Wiley-VCH, 2004) M.
Peyrard, "Nonlinear dynamics and statistical physics of DNA"
Nonlinearity, vol. 17, pp. R1-R40 (2004).
2.
Teoría de juegos y sus aplicaciones a la evolución
biológica. Una de
las herramientas matemáticas más importantes en
biología es la teoría de juegos, convertida en
lenguaje básico de la evolución por John Maynard-Smith
en los años 70. En estas charlas introduciremos el formalismo
básico de la teoría de juegos y sus conceptos
fundamentales, haciendo hincapié en el equilibrio de Nash y
sus refinamientos. Sobre este fundamento presentaremos la teoría
de juegos evolutiva, y analizaremos su conexión con la teoría
de sistemas dinámicos. A lo largo de la presentación
se introducirán ejemplos de aplicaciones a problemas
biológicos concretos. Referencias
básicas:
J.
Maynard-Smith, "Evolution and the theory of games"
(Cambridge, 1982) J.
Maynard-Smith, "Evolutionary Genetics" (Oxford, 1998) H.
Gintis, "Game theory evolving" (Princeton, 2000) Para cualquier información contactar con Renato Alvarez-Nodarse
o Niurka Rodríguez Quintero
Lo que más distingue a un ser vivo de otros sistemas inanimados es ser portador de información y la capacidad de transmitir esa información a su descendencia, es decir, ser portador de un programa genético. El soporte casi universal de ese programa es la cadena de ADN, una doble hélice formada por dos hebras de polinucleótidos arrolladas en sentido antiparalelo. El metabolismo celular renueva continuamente los átomos del ADN; sin embargo, la información que contiene esta molécula, su secuencia de nucleótidos, se replica fielmente de generación en generación, asegurando así la transmisión de las características hereditarias.
Cada uno de los caracteres elementales de los seres vivos corresponde a un gen, es decir a
un segmento en la cadena de ADN que especifica una proteína con un determinado papel en el
metabolismo o en la estructura celular, dando lugar así a algún rasgo del aspecto del
individuo (fenotipo). Otra gran parte de la cadena de ADN se dedica a regular el
funcionamiento de los genes, determinando con toda precisión el tejido y el momento del
desarrollo en que deben activarse o silenciarse.
El carácter digital (simbólico) de la información almacenada en la cadena de ADN hace que
se haya podido transmitir sin demasiados cambios a lo largo de millones de años. La pequeña
proporción de cambios (mutaciones) que se han producido constituye la base de la evolución,
permitiendo que el programa genético haya podido evolucionar y originando la enorme
variedad de formas de vida que conocemos. Las herramientas de la moderna biología molecular
nos permiten ahora leer y comparar sus secuencias, con lo que podemos reconstruir la
historia de la vida sobre la Tierra (filogenia).
1. La relación entre cáncer y radiación ionizante
2. La cinética de crecimiento tumoral
3. La interpretación mecanicista de las acciones biológicas
genotóxicas
4. La probabilidad de control tumoral y de complicaciones asociadas
5. La predicción de la respuesta a la terapéutica, y en
consecuencia, la aproximación al tratamiento oncológico individualizado
Ludmila V. Yakushevich. Nonlinear Physics of DNA, Wiley-VCH (2004).
Giusepp e Gaeta, Journal of Biological Physics 24, 81 (1999).
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